Приони: Мъртви зомби молекули

Сравнението с ходещите мъртви предполага само себе си. Подобно на тях, прионите буквално унищожават мозъка, превръщайки човек първо в зеленчук, а след това в труп. Подобно на зомбитата от хората, те идват от най-разпространените протеини. Те са изключително трудни за унищожаване, но самите те са смъртоносни в сто процента от случаите. Трудно е обаче да се очаква другояче от инфекциозни агенти, които по принцип не могат да бъдат наречени живи. В продължение на няколко века те избягвали учените - и дори тогава те не вярвали веднага в тяхното съществуване. И сега понякога в тях се вижда дори източникът на живот.

Овце и канибали

Първата „зомби инвазия“ бе отбелязана в края на 17-ти и 18-ти век, когато индустриалната революция се разрази в Англия. Сред огромните стада, които доставяха вълна на бързорастящи текстилни предприятия, „черните овце“ започнаха да се натъкват. Нещастието се разви бавно, но неизбежно: животните се измъчваха, драскаха кръвта си по оградата, след това координацията им беше нарушена, конвулсии все по-често се случваха - след седмица или месец всичко завършваше със смърт.

Минали векове, Пастьор описва бактериални инфекции и след работата на Ивановски и Бейеркин се появяват идеи за вирусни заболявания. Но „сърбежът на овцете“, или скрейпът, остана загадка. Всичко говори за мозъчна лезия, тъканта на която болестта се превърна в нещо като гъба, изядена от неравномерни пори. Но на въпроса за причинителя му, експертите трябваше само да вдигнат рамене: не бяха открити бактерии или вируси. Но от скрапа имаше последователи.

През същата 1920 г., но независимо един от друг, Ханс Кройцфелт и Алфонс Якоб описват неизлечимо и неумолимо поражение на човешката нервна система. Възникнало по неизвестна причина, обикновено в напреднала възраст, болестта често започва с проблеми със съня и отслабване на когнитивните функции, развива загуба на координация на движенията и деменция, а няколко години по-късно кулминира в парализа и функционални разстройства, които са напълно несъвместими с живота. Мозъчната тъкан отново приличаше на гъба - и отново няма следа от патогена.

Структурата на "здравия" PrPC протеин съдържа област от три алфа-спирали и двуверижен антипаралелен бета слой. В „болната“ форма на PrPSc, този домейн се формира главно от бета слоеве. Тази структура може да се нарече "заразна": появата й стимулира нормалните PrPC молекули да се прехвърлят в същата аномална форма на PrPSc. Само по себе си, мономерите PrPSc не съществуват и се добавят към много стабилни амилоидни образувания от десетки, стотици и хиляди частици. Разделяйки се на фрагменти, тези образувания се разпространяват и „заразяват“ нови PrPC молекули.

Една рядка болест би могла да се изучава дълго и спокойно, без да създава много вълнение, ако не разкрие странен роднина в противоположната част на света. В началото на 1954 г. служители от Нова Гвинея, тогава все още част от Австралия, изготвят доклад, в който съобщават за огнище на чужда местна болест Куру. "Първият признак на предстояща смърт е деменцията, последвана от обща слабост до невъзможността да се изправите сами на краката", се казва в доклада. "На следващия етап жертвата лъже, дори не е в състояние да приеме помощ, докато накрая настъпи смъртта." Лекарите Винсент Зигас и Карлтън Гайдушек се заеха с описанието на болестта, които откриха, че тя засяга само едно от новогвинейските племена, foret, което се откроява сред съседите си заради пристрастяването си към канибализма. Малко вероятно е тази традиция да се счита за особено жестока: наличието на сериозен недостиг на жизненоважни ресурси поражда не такива обичаи. Така след смъртта на аборигенския форейт неговите роднини изяли останките и според традицията месото отишло при мъжете, а жените и децата се задоволили с останалите, включително и с мозъка. По правило именно те се разболяват и мозъкът е засегнат на първо място: гъбестата маса на дегенерираната нервна тъкан е същата като при овцете скрейпи и болестта на Кройцфелд-Якоб. И така, скоро лекарите решиха, че се справят с бавна вирусна инфекция, която засяга нервната тъкан и се предава алиментарно (като „зомби“), чрез изяждане на болния мозък. Въпреки това отново беше невъзможно да се изолира вирусът.

Крави и радиация

Приликата на болестите (необичайно дълъг инкубационен период и неизбежността на фатален изход, инфекциозност и, разбира се, характерни дегенерации на нервната тъкан на мозъка) подсказват за тях обичайна причина и се обединяват в група от трансмисивни спонгиформни енцефалопатии.

Инкубационният период на скрейпи може да продължи години. Но щом първите симптоми започнат да се появяват при животното, можете да сте сигурни, че след няколко седмици ще настъпи смърт.

Още през 60-те години на миналия век британските учени предполагат, че източникът им може да бъде протеин: мистериозен инфекциозен агент не е инактивиран от смъртоносна доза радиация, дори за вируси. Това може да се обясни с малкия размер на неговите частици, много по-малък от дори вирусите. Хипотезата не изглеждаше безсмислена, въпреки че в основата си противоречи на „основната догма на молекулярната биология“, която постулира еднопосочен поток от информация, характерен за всички живи същества: от ДНК през РНК до протеин. Възможно ли е да изхвърлите две връзки от тази къса верига - и да запазите много свойства на живите? През 70-те години калифорнийският невролог Стенли Прузинер започва да търси причинителя. Работата не беше бърза: използвайки биологичните течности на болни овце скрейпи, учените потвърдиха, че болестта е неумолима и се развива при всяка заразена мишка, въпреки че инкубационният период се забавя с шест месеца или дори по-дълъг. Но резултатите от многогодишни експерименти бяха сензационни: отново и отново, изолирайки преди това неуловим инфекциозен агент, учените бяха убедени, че това е „гол“ протеин.


Наследени зомбита

Болестта на Кройцфелт-Якоб, синдромът на Gerstman-Straussler-Scheinker и други прионни заболявания (известни са няколко десетки от тях) се различават не само в характера на лезията и протичането, но и в механизмите на тяхното възникване. Смята се, че някои от тях са по-склонни да се развият в резултат на спонтанната поява на PrPSc в клетката или когато се получава от храна, докато други имат генетичен характер. Първото „наследяване на зомбита“ е открито в края на 70-те и 80-те години на миналия век, когато настойчивият италиански лекар Игнацио Ройтер провежда собствено „разследване“ за смъртта на роднините на съпругата му, починала от изключително рядка причина - фатална безсъние. След смъртта на един от роднините му мозъкът му е проучен и е открита мутация в 178-та позиция на гена PRNP. Ненормалната Prion конформация, предразположена към дегенерация на приони, се наследява и обикновено се усеща вече в зряла възраст, когато човек започне да страда от по-тежко безсъние и изчезва след няколко месеца. Днес фаталното безсъние се диагностицира при 40 семейства - при около сто души.

Не беше възможно да се приеме това веднага. Шега ли е: патоген, който дори няма намек за ДНК, и въпреки това е заразен, размножаващ се и, както показват допълнителни проучвания, дори мутиращ. Признанието се случи до голяма степен според поговорката: „Няма да има щастие, но нещастието помогна“. В края на 80-те години във Великобритания избухва епидемия от спонгиформна енцефалопатия по говедата - „болест на лудите крави“. Болестта се разпространи толкова широко, че през следващите години тя е открита в почти 200 000 глави и са регистрирани няколкостотин случая от предаването й на хора. И определено беше протеин: можеше да се предава на крави от овце или да се появи в общността случайно, а след това да се разпространи чрез фуражни добавки, направени от костно брашно на заклани животни. В резултат през 90-те прионите, както Прузинер наричаше смъртоносните протеини, пресичайки думите „протеин“ и „инфекция“, получиха почти всеобщо признание, а през 1997 г. самият учен бе удостоен с Нобеловата награда. „Прионът скрапи протеин“ PrPSc, който предизвика спонгиформни енцефалопатии, беше изолиран и характеризиран и скоро намери своя здрав предшественик, което е уникален случай! - Получих име в чест на своя ненормален роднина, превръщайки се в PrPC „клетъчен прионов протеин“. Той се намира в клетъчните мембрани в много части на тялото и тъканите на здрави хора и животни, въпреки че най-вече - в клетките на нервната система, както в самите неврони, така и в невроглиите, които ги поддържат. Явно е изключително важно, но за какво?

Зомби феномен

Показано е, че PrPC има висок афинитет към медни йони, което може да показва възможната му роля за отстраняването на токсичните за него тежки метали от клетката. От друга страна, максималната концентрация на PrPC се наблюдава при контактите между невроните на определени мозъчни региони. Клетъчните мембрани тук са буквално обсипани с този протеин, което вероятно показва, че той играе някаква роля във формирането или стабилизирането на синаптичните контакти. Друга група хипотези предполага, че PrPC е необходим за отстраняване на „замърсители“ от повърхността на клетките. Свързвайки ги, протеинът променя формата си и когато достатъчно от тези променени протеини се натрупват върху мембраната на неврона, механизмът на разрушаване започва и клетката умира.

„Вероятно има 20 или 30 хипотези за това какво точно може да постигне нормалната клетъчна форма на прионния протеин. Но той не намери някаква конкретна, ясна функция и следователно има дебат “, каза Иля Баскаков, професор в Медицинското училище в Мериленд, който отдели няколко години за изучаването на приони и прионни заболявания. - През последните години активно се обсъжда възможната роля на PrPC в развитието на нервната система. Може да е необходимо новите неврони да узряват от стволови клетки - експериментите показаха, че ако PRNP генът, кодиращ този протеин, е изключен в стволова клетка, той не може да се превърне в нервен. "

Функциите на здравословния протеин остават неизвестни, но очевидно са много важни: гена PRNP е силно запазен и се различава малко при хора и други бозайници. Теоретично това позволява да се предава прионът между всички видове животни, които имат PrPC - не без причина спонгиформените енцефалопатии са регистрирани не само при хора, овце и крави, но и при котки, норки, антилопи, елени и дори щрауси. Предполага се, че първият "зомбиран" протеин в популацията може да се появи случайно в резултат на неправилно оформена пространствена форма на здрав PrPC протеин. Тази грешка, на пръв поглед незначителна, променя всичко.

Подобно на зомбитата, серията от които се размножава с всяка хапка, инфекциозната форма на PrPSc води до дегенерация на нормални молекули PrPC в нови приони - процесът се развива като автокаталитична реакция, продуктите на която сами я ускоряват. Подобно на зомбитата, прионите обичат да "ходят" в безброй орди: частиците PrPSc се подреждат в купчини купчини, образувайки високо стабилни влакна, така че всеки край на тази формация да се превърне в център на привличане на все повече и повече приони.

„Само по себе си мономерите PrPSc изобщо не се срещат, казва Иля Баскаков, „ те съществуват само под формата на мултимерни единици. Доказано е, че най-малката PrPSc частица може да се състои от приблизително шест мономера, но когато се отглеждат, те достигат стотици и хиляди единици. “ Достигайки големи размери, протеиновите влакна се разграждат на много нови фибрили, всяка от които се превръща в ембрион на нова армия от зомби приони. Потиснати от натрупването на тези плаки, клетката умира и PrPSc се разпространява допълнително. Изключително трудно е да ги унищожите: експериментите показаха, че прионите са невероятно устойчиви не само на радиация, но и на топлина и дори на действието на мощни клетъчни протеазни ензими.

Инкубационният период при болестта на Кройцфелд-Якоб е толкова дълъг, че някои хора, които са получавали прионов протеин по време на избухването на „болестта на лудите крави“ от 80-те години, едва сега започват да проявяват симптоми на заболяването.

PrPSc фрагменти могат да влязат в тялото отвън, чрез биологични течности и тъкани на болни животни, по време на някои медицински процедури и просто с храна. Повечето от дегенерираните протеинови частици изглежда са унищожени в стомашно-чревния тракт, но някои успяват да стигнат до мястото на действие, пречупвайки дори кръвно-мозъчната бариера, разположена на границата между кръвта и мозъчната тъкан. Способността на PrPSc да премине през тази високонадеждна бариера си остава една от основните загадки.

Добри чудовища

Такива свойства са характерни не само за PrPC - дори в дрождите е открит техният „прионов протеин“ Ure2, способен да трансформира в нестандартна, но изключително стабилна амилоидна форма. Може би това не е случайно: „Прионите може да не са патогенни“, пише изследователят Рандал Халфман по тази тема, „те могат да играят ролята на„ ненуклеична “, наследственост на протеини в здрави клетки и организми.“ В подкрепа на тази идея, Halfmann и неговите колеги показаха, че протеина от дрожди Ure2, придобивайки нестандартна конформация, засяга редица клетъчни сигнални пътища, включително активността на FLO11 гена. От своя страна, протеинът Flo11p, синтезиран върху този ген, е необходим за клетките от дрожди, за да се "прилепват" помежду си, образувайки филми, устойчиви на неблагоприятни условия. По този начин „прионната дегенерация“ на протеина Ure2 може да допринесе за адаптацията и оцеляването на клетките.

Още една лъжица мед към барел с притран катран беше добавена от работата на Джеймс Чен и неговите колеги. Изследователите са показали, че протеинът MAVS, един от съществените вещества за функционирането на имунната ни система, преминава в амилоидната прионна форма не за зло, а изключително за добро. Откривайки клетка, заразена с определени вируси, тя се „заселва“ в нея и нейното натрупване служи като сигнал за засилен синтез на интерферони и участие на макрофаги за унищожаване на заразената клетка заедно с цялото ѝ опасно съдържание.

„Има една интересна хипотеза в тази оценка, която показва, че всички протеини могат да имат такива амилоидни форми, че това е общо свойство на полипептидните вериги“, продължава Илия Баскаков. - Освен това такива структури са най-стабилните. Затова се предполагаше, че именно в такива форми белтъците могат да съществуват в „пребиотичната супа“, в която някога е преминала химическата еволюция на молекулите и се е зародил животът. “ Всъщност някои еволюционисти смятат, че амилоидните конформации на протеините притежават всички ключови способности, необходими за ролята на „предци на живота“. Те са в състояние да се променят и да се размножават, да изпълняват определени функции, предавайки своите характеристики на бъдещите поколения. Ако тази идея е вярна, тогава живеем в един много странен свят, където целият живот се е родил от странни и опасни протеини, които днес можем да възприемем като безмилостни зомбита.

Статия „Зомбита в клетка. Приони: болни молекули “е публикувано в списанието Popular Mechanics (№ 11, ноември 2015 г.).

Препоръчано

Никола представи нов водороден камион
2019
Как козите и магаретата влизат в политиката
2019
Мечти за безсмъртие: Кой иска да живее завинаги
2019