Епигенетика: мутации без промяна на ДНК

Знаете ли, че клетките ни имат памет? Те помнят не само какво обикновено ядете за закуска, но и какво са яли майка ви и баба ви по време на бременността. Вашите клетки добре помнят дали спортувате и колко често пиете алкохол. Клетъчната памет съхранява вашите срещи с вируси и колко сте били обичани в детството. Клетъчната памет решава дали сте склонни към затлъстяване и депресия. До голяма степен поради клетъчната памет не сме като шимпанзетата, въпреки че имаме приблизително еднакъв състав на генома с нея. И тази невероятна особеност на нашите клетки помогна да разберем науката за епигенетиката.

Епигенетиката е сравнително млад клон на съвременната наука и досега не е толкова широко известна като "сестра" си генетика. В превод от гръцки предлог „епи-” означава „отгоре”, „отгоре”, „горе”. Ако генетиката изучава процесите, които водят до промени в нашите гени, в ДНК, то епигенетиката изследва промените в активността на гените, в които структурата на ДНК остава Може да си представим, че определен „командир“ в отговор на външни стимули, като хранене, емоционален стрес, физическа активност, дава заповед на нашите гени да засилят или, обратно, да отслабят тяхната активност.

Многостранна епигенетика Епигенетичните процеси се реализират на няколко нива. Метилирането действа на нивото на отделните нуклеотиди. Следващото ниво е модифицирането на хистони, протеини, участващи в опаковането на нишки на ДНК. Процесите на транскрипция и репликация на ДНК също зависят от тази опаковка. Отделен научен отрасъл - РНК-епигенетика - изучава епигенетичните процеси, свързани с РНК, включително метилирането на пратената РНК.

Управление на мутациите

Развитието на епигенетиката като отделна област на молекулярната биология започва през 40-те години. Тогава английският генетик Конрад Уодингтън формулира концепцията за "епигенетичен пейзаж", обясняваща процеса на формиране на организма. Дълго време се смяташе, че епигенетичните трансформации са характерни само за началния етап от развитието на организма и не се наблюдават в зряла възраст. Въпреки това, през последните години бяха получени цяла поредица от експериментални доказателства, които дават ефект на експлодираща бомба в биологията и генетиката.

Революцията в генетичния светоглед се случи в самия край на миналия век. Веднага в няколко лаборатории бяха получени редица експериментални данни, които накараха генетиците да мислят много. Така през 1998 г. швейцарски изследователи, ръководени от Ренато Паро от Базелския университет, провеждат експерименти с мухи Drosophila, които имат жълти очи поради мутации. Установено е, че под влияние на повишаване на температурата в мутантната Drosophila, потомството се ражда не с жълти, а с червени (както нормално) очи. Те активираха един хромозомен елемент, който промени цвета на очите.

За изненада на изследователите червеният цвят на очите се запази в потомците на тези мухи още четири поколения, въпреки че те вече не бяха изложени на топлина. Тоест настъпи наследяването на придобитите характеристики. Учените бяха принудени да направят сензационен извод: епигенетичните промени, причинени от стрес, които не повлияха на самия геном, могат да бъдат фиксирани и предадени на следващите поколения.

Но може би това се случва само при Drosophila? Не само това. По-късно се оказа, че при хората влиянието на епигенетичните механизми също играе много голяма роля. Например, беше установено, че предразположението на възрастните към диабет тип 2 може до голяма степен да зависи от месеца на раждането им. И това въпреки факта, че между влиянието на определени фактори, свързани с времето на годината, и появата на самата болест, минават 50-60 години. Това е добър пример за това, което се нарича епигенетично програмиране.

Какво може да свърже предразположението към диабет и датата на раждане? Новозеландските учени Питър Глукман и Марк Хансън успяха да формулират логично обяснение на този парадокс. Те предложиха „хипотезата за несъответствие“, според която в развиващ се организъм може да се случи „прогностична“ адаптация към условията на живот, очаквани след раждането. Ако прогнозата бъде потвърдена, това увеличава шансовете на тялото да оцелее в света, където ще живее. Ако не, адаптацията се превръща в дезадаптация, тоест заболяване.

Например, ако по време на развитието на плода плодът получава недостатъчно количество храна, в него настъпват метаболитни промени, насочени към съхраняване на хранителни ресурси за в бъдеще, "в дъждовен ден". Ако след раждането наистина има малко храна, това помага на тялото да оцелее. Ако светът, в който човек попадне след раждането, е по-проспериращ от предвиденото, подобен "остър" характер на метаболизма може да доведе до затлъстяване и диабет тип 2 в по-късните етапи на живота.

Експериментите, проведени през 2003 г. от американски учени от университета Дюк, Ранди Гирт и Робърт Уотърланд, вече са се превърнали в учебници. Няколко години по-рано Гиртъл успява да интегрира изкуствения ген в обикновените мишки, поради което те са родени жълти, дебели и болезнени. Създавайки такива мишки, Girtl и колеги решиха да проверят: възможно ли е, без да премахват дефектния ген, да ги направят нормални? Оказа се, че могат: те добавят агути (т.нар. Жълти мишки „чудовища“) на бременни мишки, фолиева киселина, витамин В12, холин и метионин и в резултат се появи нормално потомство. Хранителните фактори са успели да неутрализират мутациите в гените. Нещо повече, ефектът от диетата се запазва и през следващите няколко поколения: младите мишки от агъти, родени нормално поради хранителните добавки, са родили нормални мишки, въпреки че храната им вече е била нормална.

ДНК метилиране Метиловите групи се прикрепят към цитозиновите бази, без да унищожават или променят ДНК, но влияят върху активността на съответните гени. Има и обратен процес - деметилиране, при което метиловите групи се отстраняват и първоначалната генна активност се възстановява.

С увереност може да се каже, че периодът на бременността и първите месеци от живота са най-важни в живота на всички бозайници, включително и на хората. Както правилно каза германският невролог Петър Шпорк, „в напреднали години диетата на майка ни често е много по-силно повлияна от диетата на майка ни по време на бременност, отколкото храната в момента на живота.“

Наследяване на съдбата

Най-изучаваният механизъм на епигенетична регулация на генната активност е процесът на метилиране, който се състои в добавяне на метилова група (един въглероден атом и три водородни атома) към цитозиновите основи на ДНК. Метилирането може да повлияе на генната активност по няколко начина. По-специално, метиловите групи могат физически да пречат на контакта на транскрипционен фактор (протеин, който контролира синтеза на пратената РНК върху ДНК шаблон) със специфични участъци на ДНК. От друга страна, те работят във връзка с протеините, свързващи метилцитозин, участват в процеса на ремоделиране на хроматин - веществото, от което се състоят хромозомите, хранилище на наследствената информация.


Отговорен за случайността

Почти всички жени знаят, че е много важно да се консумира фолиева киселина по време на бременност. Фолиевата киселина заедно с витамин В12 и аминокиселината метионин служи като донор, доставчик на метилови групи, необходими за нормалното протичане на процеса на метилиране. Витамин В12 и метионин са почти невъзможни за получаване от вегетарианска диета, тъй като те се съдържат главно в животински продукти, така че разтоварването на диети на бъдеща майка може да има най-неприятните последици за детето. Не толкова отдавна беше открито, че дефицитът в диетата на тези две вещества, както и фолиевата киселина, може да причини нарушение на дивергенцията на хромозомите в плода. И това значително увеличава риска от раждане на бебе със синдром на Даун, което обикновено се счита за просто трагичен инцидент.

Известно е също, че недохранването и стресът по време на бременност се променят в по-лоша концентрация на редица хормони в майката и плода - глюкокортикоиди, катехоламини, инсулин, хормон на растежа и др. Поради това в плода и в плода започват да настъпват отрицателни епигенетични промени в хипоталамичните клетки и хипофизна жлеза. Това е изпълнено с факта, че бебето ще се роди с нарушена функция на регулаторната система на хипоталамо-хипофизата. Поради това той ще бъде по-лош в състояние да се справи със стрес от различно естество: инфекции, физически и психически стрес и пр. Съвсем очевидно е, че като се храни лошо и се тревожи по време на гестацията, майката прави нероденото си дете уязвимо от провал от всички страни,

Метилирането участва в много процеси, свързани с развитието и формирането на всички органи и системи у човека. Една от тях е инактивирането на X хромозоми в ембриона. Както е известно, женските бозайници притежават две копия на полови хромозоми, обозначени като Х хромозома, а мъжките се съдържат с една Х и една Y хромозома, която е с много по-малък размер и количество генетична информация. За да се изравнят мъжете и жените в броя на произведените генни продукти (РНК и протеини), повечето от гените на една от Х хромозомите при жените се изключват.

Кулминацията на този процес настъпва на стадия на бластоциста, когато ембрионът се състои от 50-100 клетки. Във всяка клетка хромозомата за инактивиране (бащин или майчина) е избрана на случаен принцип и остава неактивна във всички следващи поколения на тази клетка. Този процес на "смесване" на бащинската и майчината хромозоми е свързан с факта, че жените са много по-малко склонни да страдат от заболявания, свързани с Х хромозомата.

Метилирането играе важна роля в диференцирането на клетките - процесът, чрез който "универсалните" ембрионални клетки се развиват в специализирани клетки от тъкани и органи. Мускулни влакна, костна тъкан, нервни клетки - всички те се появяват поради активността на строго определена част от генома. Известно е също, че метилирането играе водеща роля в потискането на повечето разновидности на онкогените, както и на някои вируси.

Метилирането на ДНК има най-голямата приложна стойност от всички епигенетични механизми, тъй като е пряко свързано с диета, емоционален статус, мозъчна активност и други външни фактори.

Данни, които подкрепят това заключение, са получени в началото на този век от американски и европейски изследователи. Учените изследвали възрастните холандци, родени веднага след войната. Периодът на бременността на техните майки съвпадна с много труден момент, когато в Холандия през зимата на 1944-1945 г. имаше истински глад. Учените успяха да установят: силният емоционален стрес и диетата на половин глад на майките по най-негативен начин се отразиха върху здравето на бъдещите деца. Родени с ниско тегло, те при възрастни са били няколко пъти по-склонни да страдат от сърдечни заболявания, затлъстяване и диабет, отколкото техните сънародници, родени година или две по-късно (или по-рано).

Анализът на техния геном показа липсата на метилиране на ДНК в онези области, където тя осигурява запазването на доброто здраве. И така, при възрастните холандци, чиито майки преживяха глада, метилирането на гена на инсулиноподобния фактор на растеж (IGF) беше забележимо намалено, поради което количеството на IGF в кръвта се увеличи. И този фактор, както добре знаят учените, има обратна връзка с продължителността на живота: колкото по-високо е нивото на IGF в организма, толкова по-кратък е животът.

По-късно американският учен Ламбърт Лум открил, че в следващото поколение децата, родени в семействата на тези холандски хора, също се раждат с необичайно ниско тегло и по-често от другите страдат от всички свързани с възрастта заболявания, въпреки че родителите им са живели доста добре и са се хранели добре. Гени си спомниха информацията за периода на гладната стачка на бабите и я предадоха дори на поколение на своите внуци.

Гените не са изречение

Наред със стреса и недохранването многобройни вещества, които нарушават нормалните процеси на хормоналната регулация, могат да повлияят на здравето на плода. Те се наричат ​​„ендокринни разрушители“ (разрушители). Тези вещества като правило имат изкуствено естество: човечеството ги получава индустриално за своите нужди.

Най-яркият и отрицателен пример е, може би, бисфенол-А, който се използва като втвърдител при производството на пластмасови изделия от много години. Съдържа се в някои видове пластмасови контейнери - бутилки за вода и напитки, контейнери за храна.

Отрицателният ефект на бисфенол-А върху организма се състои в способността да „унищожават“ свободните метилови групи, необходими за метилирането и да потискат ензимите, които свързват тези групи с ДНК. Биолози от Медицинското училище в Харвард откриха способността на бисфенол-А да инхибира узряването на яйцата и по този начин да доведе до безплодие. Техните колеги от Колумбийския университет са открили способността на бисфенол-А да заличава различията между половете и да стимулира раждането на потомство с хомосексуални тенденции. Под въздействието на бисфенол се нарушава нормалното метилиране на гени, кодиращи естрогенни рецептори и женски полови хормони. Поради това се родиха мъжки мишки с "женски" характер, послушен и спокоен.

За щастие има продукти, които имат положителен ефект върху епигенома. Например, редовната консумация на зелен чай може да намали риска от рак, тъй като съдържа определено вещество (епигалокатехин-3-галат), което може да активира туморно-супресорни гени (супресори) чрез деметилиране на тяхната ДНК. През последните години популярен е модулаторът на епигенетичните процеси генистеин, намиращ се в соевите продукти. Много изследователи приписват съдържанието на соя в диетите на хората в азиатските страни с по-ниското им излагане на някои заболявания, свързани с възрастта.

Проучването на епигенетичните механизми е помогнало да разберем една важна истина: много от живота зависи от самите нас. За разлика от относително стабилната генетична информация, епигенетичните „маркери“ при определени условия могат да бъдат обратими. Този факт ни позволява да разчитаме на принципно нови методи за борба с често срещаните заболявания, основаващи се на елиминирането на онези епигенетични модификации, възникнали при хората под въздействието на неблагоприятни фактори. Използването на подходи, насочени към коригиране на епигенома, ни отваря големи перспективи.

Статията „Епигенетика: гени и нещо отгоре“ е публикувана в списанието Popular Mechanics (№ 2, февруари 2015 г.).

Препоръчано

Инвазивни хищници: домашните любимци заплашват биоразнообразието на Земята
2019
Как да гасите огън ... мълния
2019
Сбогом легенда: как Ту-134 ще бъде запомнен
2019